Die Blutgerinnung ist ein komplexes, durch Interaktion verschiedener Plasmaproteine gesteuertes Geschehen, dessen Störung zu schweren Krankheiten und lebensbedrohenden Zuständen führen kann.
In der BRD beträgt die Häufigkeit der akuten tiefen Beinvenenthombose ungefähr 1,6 : 1000. Als schwerste Komplikation treten Lungenembolien auf, an denen in Deutschland jährlich 30 000 bis 40 000 Patienten versterben.
Etwa 0,5 % der Erwachsenen hat im Laufe des Lebens ein Ulcus cruris auf der Basis eines postthrombotischen Syndroms. Der Prävention von Thrombosen kommt somit ein hoher Stellenwert zu. Neben Routinemaßnahmen zur Prophylaxe wie z. B. Gabe von Heparin bei chirurgischen Eingriffen ist daher die Erkennung von Risikofaktoren sehr bedeutsam.
Zu den die Thromboseneigung verstärkenden, erworbenen Risikofaktoren zählen neben zunehmendem Alter u. a. erhöhte Gerinnungsaktivität durch Einnahme östrogenhaltiger Kontrazeptiva oder durch eine postmenopausale Östrogenprophylaxe (bes. wenn ohne Gestagen-Anteil).
Auch Immobilisation bei Krankheit oder nach operativen Eingriffen sowie Rauchen, Adipositas oder Schwangerschaft erhöhen das Risiko für ein thromboembolisches Ereignis.
Die wichtigsten angeborenen Risikofaktoren sind die Folgen genetischer Mutationen. Es sind dies die Faktor V-Leiden-Mutation, die Prothrombin-Mutation G20210A sowie wesentlich seltener quantitative und qualitative Störungen von Protein S, Protein C und Antithrombin III.
Faktor V-Leiden
Von allen derzeit bekannten angeborenen Risikofaktoren ist der Faktor V-Leiden (Synonyme: APC-Genotyp, FV Q506, FV R506Q, FV G1691A) mit einer Prävalenz von ca. 5 % in der Bevölkerung der häufigste.
Die heterocygote Konstellation ist mit einem 5- bis 10-fachen, der homocygote Defekt sogar mit einem 50- bis 100-fachen Risiko einer venösen Thrombose verbunden. Bei Merkmalsträgern kommt es unter prädisponierenden Bedingungen wie Schwangerschaft, östrogenhaltige Kontrazeptiva, Immobilisation und Operationen häufig zur Manifestation von Thromboembolien.
Beim Faktor V-Leiden handelt es sich um einen Gerinnungsfaktor V, bei dem durch eine Punktmutation im Gen ein Aminosäureaustausch an Position 506 (Glutamin statt Arginin) erfolgte.
Da die Position 506 des Faktor V-Proteins in der Bindungsregion des aktivierten Protein C (APC) liegt, kann die Faktor V-Leiden-Mutante nur noch unzureichend von APC gespalten und damit inaktiviert werden. Das physiologische Gleichgewicht ist somit in Richtung einer erhöhten Gerinnungsaktivität verschoben.
Prothrombin- (Faktor II-) Mutation
Die Umwandlung des inaktiven Fibrinogens in das aktive Fibrin, also der letzte Schritt der Gerinnungskaskade, wird durch die Serinprotease Thrombin katalysiert, welche wiederum unter der Einwirkung der Faktoren Xa, V, Phospholipiden und Calciumionen aus seiner Vorstufe, dem inaktiven Prothrombin (Faktor II) hervorgeht.
Die Prothrombin-Mutation G20210A ist charakterisiert durch den Austausch von Guanin nach Adenin in der nicht-translatierten, regulatorischen Region des Prothrombin-Gens auf Chromosom II. Hieraus resultiert eine erhöhte Prothrombin-Konzentration.
Die Messung der Prothrombinaktivität im Plasma ist als Suchtest für die Prothrombin-Mutation G20210A nicht geeignet, der Defekt ist daher nur auf der DNA-Ebene zuverlässig nachweisbar.
Im Gegensatz zu Faktor V-Leiden ist die Prothrombin-Mutation G20210A sowohl mit venösen als auch mit arteriellen Thrombosen verbunden. Die Häufigkeit in der europäischen Population beträgt 1 - 3 %. Das Thrombose-Risiko bei heterozygoten Mutations-Trägern wird als 3-fach erhöht angesehen;
homozygote Mutationsträger wurden bisher nur wenige gefunden. Das Risiko für Hirnvenethrombosen ist für Merkmalsträger 10-fach erhöht und steigt bei zusätzlichen Risikofaktoren (Kontrazeptiva, Rauchen) bis auf das 150-fache an.
15 - 40 % der Thrombose-Patienten, die heterozygote Träger der Faktor V-Leiden-Mutation sind, sind zusätzlich heterozygot für die Prothrombin-Mutation G20210A. Durch Kombination beider Mutationen steigt das Risiko weiter stark an
Indikationen zur Untersuchung
Der Nachweis der APC-Resistenz bei Vorliegen einer Faktor V-Leiden-Mutation erfolgt meist durch die Bestimmung der APTT im Plasma. Besonders bei jüngeren Risikopatienten und bei gehäuften Thrombosen in der Familienanamnese sollte jedoch eine Absicherung der Diagnose durch den Nachweis der Gen-Mutation erfolgen.
Auch bei grenzwertigen Befunden der APC-Resistenz und zur Unterscheidung zwischen hetero- und homozygoten Merkmalsträgern - dies ist durch den funktionellen Test nicht möglich - ist die Mutationsanaylse unumgänglich. Weitere Indikationen sind Voruntersuchung vor Einnahme oraler Kontrazeptiva und von oraler Östrogensubstitution in der Menopause.
Wegen der Häufigkeit kombinierter Mutationen (s. o.) sollte der Nachweis der Faktor V-Leiden-Mutation immer kombiniert werden mit dem Nachweis der Prothrombin-Mutation G20210A.
Bei positiver Familienanamnese, also gehäuften Thrombosen in der Familie sollte ein evtl. bereits durchgeführte Untersuchung auf Faktor V-Leiden ergänzt werden durch den Nachweis der Prothrombin-Mutation G20210A.
Kann eine Mutation nachgewiesen werden, sind weitere Untersuchungen innerhalb der Familie angezeigt.
Benötigtes Material: 5 ml EDTA- oder Citratblut.
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Dr. B. Ziegler - Facharzt für Laboratoriumsmedizin - Transfusionsmedizin - Umweltmedizin
Tel.: 0172 6361278 E-Mail:Ziegoe@aol.com
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