Die infektiöse Mononucleose ist ein altbekanntes Krankheitsbild, jedoch weist die EBV-Infektion noch einige interessante Besonderheiten sowohl hinsichtlich der Pathogenese als auch bei der Diagnostik auf, die sich aus den Infektionsmodalitäten ergeben.
Epidemiologie
Wie alle Herpesviren ist auch EBV in der Lage, in seinen Zielzellen, dem Epithel des Mund- und Rachenraums und den B-Lymphocyten, lebenslang zu persistieren.
Im Epithel des Mund- und Rachenraums kommt es zu einer produktiven Infektion. Bei Ausreifen der infizierten Epithelzellen geht das Virus aus der latenten in das replikative Stadium über und wird unter Cytolyse in den Rachen- und Mundraum abgegeben,
so daß es lebenslang zur Aussscheidung infektiöser Viren kommen kann. Die erklärt die hohe Durchseuchung mit EBV (weltweit > 90 %) mit zwei Ansteckungsgipfeln: im Säuglings- und Kleinkindalter, in dem die Infektion in der Regel asymptomatisch verläuft
und zwischen 14 und 20 Jahren, wobei es in einem bis zwei Drittel der Fälle zum Krankheitsbild der infektiösen Mononucleose, auch "kissing disease" oder Pfeiffersches Drüsenfieber genannt, mit der Trias Fieber - Pharyngitis - Lymphadenitis kommt.
Pathophysiologie
Infizierte B-Lymphocyten hingegen werden "immortalisiert". Ohne Bildung neuer Viren werden die B-Zellen durch die persistierende Infektion zu lymphoblastoiden Zellen transformiert. Diese können in vitro zu fortwährendem Wachstum stimuliert werden.
Zusätzlich kommt es aufgrund einer polyclonalen Stimulation der B-Zellen zur Produktion von unspezifischen heterophilen Antikörpern und Autoantikörpern. Durch cytotoxische T-Zellen wird die Zahl der infizierten B-Zellen bis zur Einstellung eines dynamischen Gleichgewichts zwischen B-Zell-Proliferation und Lyse reduziert.
Die Infektion wechselt in das latente Stadium. EBNA 1 wird bei der Lyse der B-Lymphocyten durch die T-Zellen freigesetzt und führt dann zu einer reaktiven Antikörperbildung. Fehlendes Anti-EBNA 1 läßt auf Fehlen von EBNA und damit nur geringe Lyse infizierter B-Zellen durch cytotoxische T-Zellen schließen.
Symptomatik
Aufgrund der Abhängigkeit des Infektionsverlaufes von der individuellen Immunreaktivität kann die EBV-Infektion ein breites Spektrum an klinischen Erscheinungen bieten. In der Regel handelt es sich um Varianten des eher harmlosen Krankheitsbildes der infektiösen Mononucleose mit einem 3 - 5-tägigen
Prodromalstadium
Fieber über 39 Grad C., Pharyngitis und vor allem Lymphknotenschwellungen am Hals. Nur in 2 - 5 % kommt es zu Komplikationen wie Milzruptur, haemolytische Anaemie, Thrombopenie oder neurologische Erscheinungen wie das Guillain-Barré-Syndrom. Insgesamt also ein Krankheitsbild mit guter Prognose.
In seltenen Fällen kann das Gleichgewicht zwischen B- und T-Zellen jedoch entgleisen und es treten schwere Krankheitsbilder auf. Trifft das Virus z. B auf eine immunsupprimierten Wirt, kann es zur primär chronischen Mononucleose kommen. Bislang sind nur Einzelfälle beschrieben.
Das klinische Spektrum reicht von wiederholten Fieberschüben, reaktiven Lymphknotenschwellungen, Schwellung von Leber und Milz, Entzündung der Augen-Vorderkammer, Lungenentzündung und Polyneuritis bis hin zum SCAEBV (severe chronic active EBV) mit schwerstem Verlauf und wegen der geringen therapeutischen Möglichkeiten schlechter Prognose.
Eine Sonderform des SCAEBV ist das XLP-Syndrom (X-chromosomal rezessiv vererbtes immunproliferatives Syndrom, auch Duncan's Disease, Puntilo-Syndrom). Es handelt sich hier um eine Mutation, die zu einem Defekt in der Immunantwort gegenüber EBV führt.
In 50 % verläuft die EBV-Infektion bei den Knaben tödlich, in den anderen Fällen kommt es zu Defektheilungen mit aplastischer Anaemie, Lymphomen, opportunistischen Infektionen, Hyper- oder Hypogammaglobulinaemiemien. Die Prognose ist auf lange Sicht ebenfalls schlecht.
Störungen des Gleichgewichts zwischen T- und B-Zellen können jedoch auch nach Ablauf einer EBV-Infektion EBV-assoziierte Erkrankungen hervorrufen. Man unterscheidet zwei Mechanismen: Zum Einen durch Insuffizienz der T-Zellantwort aufgrund einer Immunsuppression, zum Anderen durch eine Entkoppelung infizierter Zellen von der sonst intakten T-Zellantwort, indem genetisch bedingt die Zielstrukturen für den Angriff der T-Zellen nicht mehr produziert werden:
Durch Suppression der T-Zellantwort bei z. B. HIV-Infektion, Z. n. Transplantation etc. wird das dynamische Gleichgewicht gestörrt. Je nach Ausmaß der Immunsuppression kann sich ein neues Gleichgewicht auf einem anderen Niveau einstellen (serologische Reaktivierung).
Oder aber es kommt durch die polyclonale Vermehrung EBV-infizierter B-Lymphocyten zu einem lymphoproliferativen Syndrom. Bei Beendigung der Immunsuppression, z. B. nach Absetzen einer immunsuppressiven Therapie, zeigen sich die proliferativen Prozesse als teilweise reversibel.
Zu der zweiten Gruppe gehören das Nasopharynx-Carzinom und das Burkitt-Lymphom. Das Nasophyrynxx-Carzinom tritt endemisch in Südostchina und Alaska auf. Durch genetische Prädisposition kommt es unter dortigen Lebensgewohnheiten nach 20 - 50 Jahren zum malignen monoclonalen Wachstum infizierter Zellen.
Das Burkitt-Lymphom, betrifft zumeist Kinder unter 10 Jahren, vor allem in Afrika und Neu-Guinea. Durch eine chromosomale Translokation eines Onkogens und die damit verbundene Transskription in den B-Lymphocyten kommt es ebenfalls zum monoclonalen Wachstum. Häufige Malaria-Infektionen werden als Co-Faktor vermutet.
Plasmodium falciparum, der Ereger der Malaria tropica, gilt als T-Zell-suppressiv und B-Zell-stimulierend. Da Burkitt-Lymphome zunehmend auch bei AIDS-Patienten diagnostiziert werden, geht man davon aus, daß opportunistische Infektionen die Co-Faktoren-Rolle übernehmen können.
In der Routine-Diagnostik stellen sich all diese Krankheitsbilder sehr ähnlich dar: Ein hohes Anti-VCA-IgG und ein meist negative Anti-EBNA (entweder primär negativ oder sekundärer Verlust). Häufig ist ein Anti-EA-IgG als Zeichen der Aktivität nachweisbar, gelegentlich ein Anti-VCA-IgM.
Rein serologisch sind diese Erkrankungen von einer frischen EBV-infektion ohne Kenntnis der Klinik nicht sicher zu unterscheiden, so daß, auch wenn es sich in unseren Breitengraden um Raritäten handelt, diese seltenen klinischen Erscheinungsformen differentialdiagnostisch in der Befundung berücksichtigt werden müssen.
Grundregeln in der EBV-Serologie
Die Sensitivität des Paul-Bunnell-Testes ist für einen Screening-Test zum Ausschluß einer frischen Infektion nicht ausreichend. Durchschnittlich reagieren nur 90 % der Infizierten im Paul-Bunnell-Test, bei Kleinkindern ist die Antikörper-Antwort noch unsicherer.
Der schnellste und früheste Marker für EBV ist das Anti-VCA-IgG. Es bleibt lebenslang erhalten.
Der Nachweis von IgG-Antikörpern gegen EBNA 1 schließt eine frische Infektion aus. Anti-EBNA 1 treten erst ca. 3 - 6 Monate nach der akuten Infektion auf (Ausnahme: Übertragung durch Transfusion).
Ein negatives Anti-VCA-IgM schließt eine frische Infektion nicht aus. Relativ häufig tritt das IgM verzögert auf bzw. ist nur eine sehr kurze Zeit nachweisbar. In diesen Fällen ist das Fehlen von Anti-EBNA 1 ein Hinweis auf eine frische Infektion.
Beim Immungesunden ist nach Ablauf einer Infektion nur Anti-VCA-IgG und Anti-EBNA 1 nachweisbar, IgM-Titer und Anti-Early-Antigen sind in der Regel negativ.
Ein sekundärer Verlust des Anti-EBNA 1 weist auf eine Störung der T-Zell-Immunantwort hin (EBNA 1 wird bei der Lyse der B-Lymphocyten durch die T-Zellen freigesetzt und führt dann zu einer reaktiven Antikörperbildung.
Fehlendes Anti-EBNA 1 läßt auf Fehlen von EBNA und damit nur geringe Lyse infizierter B-Zellen durch cytotoxische T-Zellen schließen).
Der sekundäre Verlust des Anti-EBNA 1 bei Immunsuppression kann bei einer einzelnen Serologie eine frische Infektion vortäuschen.
Aufgrund der B-Zell-Stimulierung kann es bei aktiver EBV-Iinfektion zu polyclonalen IgM-Nachweisen in anderen Serologien mit entsprechender Fehlinterpretation kommen (z. B. Röteln, Toxoplasmose, Hepatitis etc.)
Bedeutung der wichtigsten Marker bei der EBV-Serologie
Marker
Indikation
Bedeutung
Paul Bunnel
V.a. frische Infektion
Mononucleose-Schnelltest zum Nachweis heterophiler Antikörper
- nur bei ca. 90 % der frisch Infizierten positiv
- bei Kindern < 10 Jahre unzuverlässig
- je nach Testsystem bis 1 Jahr reaktiv
VCA
Virus-Capsid-Antigen (wesentliches Hüllprotein)
- Exprimierung während der aktiven Infektion
AntiVCA-IgM
Routine, EBV-Status
Marker der frischen Infektion
- meist zeitgleich mit VCA-IgG, häufiger auch
verzögert, selten früher. Eim Einzelfall fehlend!
- Neg. IgM schließt eine frische Infektion nicht aus!
- in seltenen Fällen > 1 Jahr persistierend
- Wiederauftreten bei Reaktivierungen (selten)
- Kreuzreaktion bei anderen Herpes-Infektionen
- heterotypisches IgM im Rahmen anderer
Infektionen (z. B. HIV, HAV)
Anti-VCA-IgG
Routine, EBV-Status
Marker für Seropositivität
- meist schon in der Inkubationsphase
nachweisbar
- lebenslang persisitierend
Anti-VCA-IgA
Rezidivkontrolle bei NPC
- hochtitrig bei Nasopharynxcarzinom NPC
- auch bei frischen Infektionen, Reaktivierungen,
lymphoproliferativen Erkrankungen nach
Transplantationen nachweisbar
- Bildung während der aktiven Infektion durch das
EBV-Virus
- Immunfluoreszenz-serologische Unterscheidung
in EA-D (diffus) und EA-R (restricted)
Anti-EA-D-IgG
Routine, EBV-Status
Marker für Aktivität/Virusreproduktion
- Anstieg in akuter Phase (70 - 80 %)
- i. d. R. nach 3 - 6 Monaten nicht mehr
nachweisbar
- Wiederauftreten bei Raktivierung
Anti-EA-R-IgG
V.a. frische Infektion
V.a. Burkitt-Lymphom
- Anstieg meist erst in Rekonvalseszenz
(Ausnahme: Kleinkinder)
- bei neg. Paul-Bunnell-Test und fehlendem
Anti-EA-D zum Nachweis der akuten Infektion bei
Kleinkindern
- hochtitirg beim Burkitt-Lymphom
Anti-EA-IgA
Recidivkontrolle bei Nasopharynx-Carzinom
- positiv beim Nasopharynxcarzinom
- chronisch reaktivierte EBV-Infektion
- Exprimierung während der Latenz
- Freisetzung aus B-Zellen bei T-Zell-bedingter
Cytolyse
Anti-EBNA 1-IgG
Routine, EBV-Status
Marker für frühere Infektion
- positives Anti-EBNA 1 schließt eine frische
Infektion aus (Ausnahme: Infektion durch
Transfusion)
- bleibt nach abgelaufener Infektion i. d. R.
lebenslang positiv
- nur ein kleiner Prozentsatz bleibt Anti-EBNA 1-
negativ
- Bei Immunsuppression (z. B. HIV-, HBV-Infektion,
Maligne Tumoren, Transplantation) sekundärer
Verlust von Anti-EBNA 1!
Anti-EBNA 2-IgG
V.a. Reaktivierung
- z. T. schon bei frischer Infektion nachweisbar
- V.a. Reaktivierung bei Absinken des Quotienten
Anti-EBNA1/Anti-EBNA2 auf < 1
Für Rückfragen stehe ich Ihnen gerne zur Verfügung. Bitte nutzen Sie für Anfragen bevorzugt die Möglichkeiten eines E-Mail. Ernstgemeinte E-Mail-Anfragen werden baldmöglichst beantwortet. Das kann u.U. aber etwas dauern, ich bin ja schließlich auch mal unterwegs
Dr. B. Ziegler - Facharzt für Laboratoriumsmedizin - Transfusionsmedizin - Umweltmedizin
Tel.: 0172 6361278 E-Mail:Ziegoe@aol.com
Seitenanfang
