Die Diagnose der Clostridium difficile bedingten Durchfallerkrankungen führt über den Nachweis der Toxine A und B
Die Auslösung der Erkrankungen
C. difficile Infektionen treten in zwei Verlaufsformen auf, als "Antibiotikaassoziierte Diarrhoe" (AAD) und als "Pseudomembranöse Colitis" (PMC).
Drei Situationen lösen diese Krankheitsbilder aus:
massive chirurgische Eingriffe
Cytostatikatherapie und
heute weitaus am häufigsten die Behandlung mit Antibiotika.
Eigenschaften des Erregers
C. difficile ist ein grampositives unter anaeroben Bedingungen wachsendes Stäbchenbakterium, das als vegetativer Keim und/oder als Spore vorkommen kann. Aufgrund der schwierigen Anzucht erhielt der Keim seinen Namen.
Seit der ersten Isolierung beim Menschen im Jahr 1935 sind verbesserte Nährmedien entwickelt worden, die nach Zusatz von Taurocholat auch die Anzucht aus der Sporenform erlauben. Heute ist bekannt, daß auch bei Gesunden ein C. difficile Trägerstatus vorkommt. Weitere Faktoren sind also notwendig, um die typischen Erkrankungen auszulösen.
Bakterielle Pathogenitätsfaktoren
Eine Reihe von bakteriellen Pathogenitätsfaktoren sind näher untersucht und ursächlich mit der Pathogenität von Darmbakterien verbunden. In der Tabelle sind darunter Adhäsine, Enterotoxine, Invasine/Cytotoxine und Penetration vermittelnde Faktoren zusammengefaßt.
Voraussetzung für die Induktion der C. difficile Erkrankungen ist die Produktion der Toxine A und B (Enterotoxin bzw. Cytotoxin) durch die infizierenden Stämme. Bis 1992 galt, daß allein Toxin A enterotoxische Wirkung aufweist.
Die Isolierung eines ausschließlich Toxin B bildenden Stammes zeigte dann aber, daß offensichtlich auch Toxin B zur Enterotoxizität und damit zur eigentlichen Darmerkrankung beiträgt.
Klinische Diagnose der C. difficile Erkrankungen
Es besteht ein Zusammenhang zwischen Pathogenitätsfaktoren und charakteristischen Symptomatiken der jeweiligen Infektion (s. Tabelle). Das Leitsymptom der C. difficile Erkrankungen ist der Durchfall, der variieren kann vom einfachen zum schleimigen bis hin zum blutig-schleimigen Durchfall.
Die Durchfälle führen den Patienten zunächst zum niedergelassenen Arzt, dem die Aufgabe zukommt, die Diagnosestellung einzuleiten. Der Erhebung der Anamnese kommt eine zentrale Rolle zu. Es muß gezielt nach vorausgegangenen Antibiotikatherapien gefragt werden. Um aber die Enddiagnose stellen zu können, bedarf es in jedem Fall der Einbeziehung des Nachweises der Toxine im Patientenstuhl.
Aus historischen Gründen umfaßte die initiierte mikrobielle Routine-Diagnostik bislang eine begrenzte Anzahl von obligat pathogenen Keinem, wie Salmonellen, Campylobacter, Shigellen und Yersinien. Die Diagnostik von Infektionserkrankungen, die nur im Fall der Expression von definierten Pathogenitätsfaktoren von Bedeutung sind, war dagegen unüblich und blieb auf Speziallabors begrenzt.
So gehörte C. difficile auch bis vor kurzem nicht zu den Erregern,die in die initiale mikrobielle Diagnostik einbezogen wurden.
Tabelle: Zusammenhang zwischen Pathogenitätsfaktoren und Symptomatik
Adhäsine
Enterotoxine
Invasine, Cytotoxine
Faktoren, die Penetration vermitteln
Pathogenese
Anhaftung, Zerstörung des Bürstensaums
Reduzierte Resorption
Mukosa-Invasion
Generalisierung
Lokalisation der Keime
Dünndarm
vorwiegend Dünndarm
Dickdarm (ausschl. oder gleichzeitig mit Dünndarm)
in der Zirkulatisation, dadurch sept. Krankheitsbild
Durchfall
wässrig- schleimig
meist wässrig
Oft blutig, evtl. Tenesmen
je nach Keim und Zeitpunkt fehlend
Erreger
Enteropathogene E. coli
Vibrio cholerae
Salmonellen
E.Coli (mit Enterotoxin)
Clostridium perfringens
Clostridium difficile
Bacillus cereus
Staphylococcus aureus
Salmonellen
Shigellen
Yersinia enterocolitica
E.coli, enteroinvasiv, enterohämorrhagisch
Campylobacter jejuni
Clostridium difficile
Vibrio parahaemolyticus
Entamoeba histolytica
Salmonella typhi,
Salmonella cholerae suis,
Yersinia enterocolitica
Cambylobacter jejuni
Was muß ein Clostridium difficile Nachweis leisten?
Der alleinige Nachweis des Keimes durch Anzucht ist hinweisend aber nicht beweisend für die C. difficile Durchfallerkrankungen.
Der konventionelle Toxinnachweis wurde in der Vergangenheit durch Untersuchung von Stuhlüberständen im Zellcytotoxizitätstest geführt - einer Methode, die nur in wenigen Speziallabors ausgeführt werden konnte. Dieser Test weist in erster Linie das Cytotoxin B nach.
Zum Nachweis der Toxine durch Immunassays wurde die Isolierung von monoklonalen Antikörpern angestrebt. Der erste gewonnene MAb erlaubte lediglich den Toxin A-Nachweis. Der alleinige Nachweis des Enterotoxins A erfaßt jedoch nur einen Teil der Krankheitsfälle.
Im Jahr 1990 konnten erstmals auch MAbs gegen Toxin B gewonnen werden. Ihr Einsatz zum kombinierten Nachweis der beiden Toxine A und B erhöht die Nachweisrate der C. difficile Toxine bei klinisch gesicherten Fällen der AAD bzw. PMC auf nahezu 100 %.
Bei hospitalisierten Patienten ergab eine Studie auf der Basis dieses Testsystems einen positiven Toxinnachweis bei 12,8 % der TPE-Einsendungen und bei 22,7 % der Proben nach Anforderung des Clostridium difficile Toxinnachweises. Diese Zahlen machen deutlich, daß die Häufigkeit der C. difficile Erkrankungen zur Zeit sicher unterschätzt und demzufolge der Nachweis der C. difficile Toxine bei der Diagnose von Durchfallerkrankungen sicher zu selten geführt wird.
Zusammengefaßt erfordert die moderne fundierte Diagnostik von Durchfallerkrankungen (im Speziellen der AAD und PMC) auch die C. difficile Diagnostik, in deren Mittelpunkt der Nachweis des Toxine A und B im Patientenstuhl stehen muß.
Eine Labor-Anforderung "TPE"( = Typhus, Paratyphus, Enteritis; nach Ansicht des Soz. Gerichts und der KV nur Salmonellen und Shigellen) genügt nicht mehr den Erfordernissen , da sie wichtige Durchfallserreger unberücksichtigt läßt, die bei der Anforderung "Pathogene Keime" mit erfaßt werden können.
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Dr. B. Ziegler - Facharzt für Laboratoriumsmedizin - Transfusionsmedizin - Umweltmedizin
Tel.: 0172 6361278 E-Mail:Ziegoe@aol.com
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